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关于HPV疫苗，我们离国产替代也许不远了。缺口
3月4日是国产第四个国际HPV知晓日。HPV疫苗作为目前唯一可以有效预防宫颈癌的替代有效方式，一直受到公众的多远高度关注。那么HPV是苗针们离什么？HPV疫苗接种现状如何？国内疫苗研发现状又如何？我们离国产替代还有多远？读完本文，这些问题或许都有答案了。难求
2月11日，市场重庆市卫生健康委召开2022年全市卫生健康工作电视电话会议，缺口在部署2022重点任务中提到“年内启动适龄女生免费接种宫颈癌疫苗工作”。国产这一消息引起广大网友热议，替代同时，多远相关话题的苗针们离热度也再次凸显了“HPV疫苗一针难求”的现状。
那HPV究竟是什么？人乳头瘤病毒（HPV）是一组150多种相关病毒，主要通过直接或间接接触污染物或性传播感染人体，能够引起女性的宫颈癌、阴道癌、外阴癌以及男性生殖器癌等多种癌症。相关数据显示，女性患有宫颈癌90%以上是由HPV感染引起，因此HPV是女性身体健康的一大隐患。世界卫生组织倡议，9至14岁是HPV疫苗的最佳接种年龄，国家卫建委根据我国国情，建议13-15岁女孩应尽早接种HPV疫苗。
根据世界卫生组织公布的数据显示，宫颈癌是全球女性第二高发癌症，2020年全球新增宫颈癌患者60万例，而宫颈癌的发展与持续的高危人类乳头瘤病毒感染密切相关。根据相关数据，80%以上的女性一生中至少有过一次HPV感染，通过性接触可以传播40多种HPV，其中有14种高危HPV。大部分宫颈癌都与14种高危HPV中的一种感染有关，其中亚型HPV16和HPV18约为70%患者的致病原因。就目前来说，接种HPV疫苗是预防HPV感染的最有效方法。但从目前来看，我国HPV疫苗的普及与接种率都远远低于西方国家。
▼ HPV疫苗一针难求，市场缺口巨大
一 现状：国内HPV疫苗接种渗透率低下，市场规模亟待扩增
根据中检院HPV疫苗批签发量测算，从2017年我国首款HPV疫苗获批到2021年，国内累计有2000万人完成HPV疫苗接种，而相比之下，目前国内9-45岁适龄接种疫苗女性群体数量约为3.81亿人，HPV疫苗接种渗透率仅仅约为7%。由此数据可以看出，我国HPV疫苗市场潜力巨大。并且，根据国际乳头瘤病毒学会及中国癌症基金会的数据，我国人民对HPV的知晓率仅为30%。而如今由于信息的普及度更高，人们对HPV疫苗接种的意识以及接受程度正在不断提高，相信会有更多人会尽早接种HPV疫苗，进而倒逼中国HPV疫苗市场的增长。
从2017年首款HPV疫苗获批到2020年，我国HPV疫苗市场规模增长至人民币131亿元，预计到2030年将达到人民币690亿元，可以测算出2020年到2030年HPV疫苗的复合年增长率为18%。
图1 中国HPV疫苗市场产值（图源：瑞科生物招股说明书）
二 发展：政策利好，国内HPV疫苗研发前景广阔
2020年，世界卫生组织发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，推荐了三种消减宫颈癌的措施，包括疫苗接种、筛查及治疗，并且，战略中提出建议到2030年90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种。截至2020年末，110个国家已经将HPV疫苗纳入常规国家免疫计划。2020年12月，我国也表示将全力支持该战略，加快消除宫颈癌，可以预期我国HPV疫苗市场的增长将会被大幅推动。
从我国HPV疫苗的研发角度来说，截至目前，加上前不久干刚刚出台了“为适龄女生免费接种HPV疫苗”的重庆，已经有江苏连云港、江苏无锡、内蒙古鄂尔多斯、福建厦门、山东济南、广东省、四川成都、重庆等多个省市出台了为适龄女性免费接种HPV疫苗的优惠政策。这些政策的出台不仅利于社会公民，对于HPV疫苗研发企业来说，也是一个极大的利好消息。得益于全球战略及国内政策的支持，可以预计我国HPV疫苗市场将大幅增长。
表1 各地出台的HPV疫苗接种政策
信息来源：公开资料整理 | 制表：生物探索编辑团队
▼ 多家企业布局HPV疫苗研发，国产替代进口趋势明显
国内HPV疫苗市场增长潜力巨大，因而必将吸引大量药企布局。公开数据显示，国内布局HPV疫苗赛道的企业不少于20家，二价、四价、九价均有涉猎，各大药企争相涌进这条赛道，HPV疫苗国产替代进口的步伐将会进一步加快。
一 康乐卫士：在研HPV疫苗产品丰富，满足多样化客群需求
康乐卫士是一家以基因重组技术为核心的生物医药企业，主要从事重组蛋白类疫苗的研发，在新型重组HPV疫苗研发方面具有国内外领先的核心技术与研发能力。根据2021年半年报，在HPV疫苗研发上，康乐卫士的研发管线覆盖三价HPV疫苗、九价HPV疫苗、十五价HPV疫苗。这几类HPV疫苗目前处在不同的临床研究阶段，以及拟申报临床阶段，有望率先实现商业化。
表2 康乐卫士目前在研HPV疫苗产品
数据来源：康乐卫士官网 | 制表：生物探索编辑团队
康乐卫士的第一款HPV疫苗重组三价HPV疫苗可预防HPV 16/18/58型感染，相比目前已上市的二价或四价HPV疫苗为约70%的宫颈癌疫苗提供全面预防保护，此款疫苗对东亚地区宫颈癌的保护范围将提升至75%以上。目前，三价HPV疫苗正处在临床Ⅲ期研究，且已完成受试者接种。另外，其开发的九价HPV疫苗不仅指向女性，康乐卫士也已经就九价HPV疫苗男性适应症开展临床Ⅰ期研究。更值得一提的是，康乐卫士旗下在研的十五价HPV疫苗为目前全球价型最高的在研HPV疫苗品种，覆盖了世界卫生组织指出的13个高危型HPV，理论上可以将宫颈癌预防范围提升至96%以上。
二 万泰生物：全球第三家宫颈癌疫苗供应商，拥有首支获批的HPV疫苗
万泰生物是全球第三家获得HPV疫苗上市许可的企业，旗下二价HPV疫苗馨可宁®（图2）于2019年获批上市，成为首支获批的国产宫颈癌疫苗。馨可宁®适用于9-45岁女性群体，15-45岁接种3针，9-14岁接种2针，是国内首家在9-14岁获批2针法的HPV疫苗。根据世界卫生组织消除宫颈癌的战略，9-14岁是HPV疫苗接种的首要群体，2针法的获批将有利于降低接种成本，提高接种率。
图2 万泰生物二价HPV疫苗馨可宁®（图源：万泰生物官网）
需要指出的是，研究数据显示，馨可宁®安全性和有效性指标达到了国际先进水平，对癌前病变的保护率高达100%，对HPV持续性感染的保护率为97.8%。并且，2021年10月，馨可宁®通过了世界卫生组织预认证，这是首个获得该认证的国产HPV疫苗产品。但由于九价疫苗对宫颈癌的预防有效率高达90%以上，因而更受市场青睐，对于此类疫苗，万泰生物也有所涉及，其九价HPV疫苗已经进入Ⅲ期临床，具体上市时间还需要看临床进展以及审批进度。
三 瑞科生物：专注HPV候选疫苗的研发
瑞科生物主要从事HPV候选疫苗的研发，目前拥有两支二价HPV疫苗管线、1支四价HPV疫苗管线、2支九价HPV疫苗管线。其中，九价HPV疫苗REC603是瑞科生物的核心产品，旨在提供针对HPV6/11/16/18/31/45/52/58型的保护。根据其披露的招股说明书，HPV九价疫苗REC603已经进入到Ⅲ期临床试验阶段，已经完成受试者招募，计划于2022年上半年完成三针给药，并于2025年向国家药监局提交BLA申请。根据相关消息，REC603的优势在于良好的免疫原性，高产、稳定的HPV病毒样颗粒，良好的安全性以及可扩展的生产潜力。
表3 瑞科生物在研HPV疫苗产品
信息来源：瑞科生物官网 | 制表：生物探索编辑团队
截至目前，除了以上三家企布局HPV疫苗赛道，中国还有以下在研HPV疫苗产品。
表4 目前国内在研HPV疫苗产品（不完全统计）
信息来源：公开资料整理 | 制表：生物探索编辑团队
尽管目前我国HPV疫苗市场主要以进口为主，但是通过上述分析可以看出我国HPV疫苗的研发氛围十分浓厚，其中一些已经进入Ⅲ期临床试验阶段或取得市场批准。目前HPV疫苗一针难求，但是仍有很多人因担心国产疫苗的安全性及有效性，对接种国产疫苗较为抵触。其实根据相关研究数据，这些国产疫苗已获得国际认证，其疗效及安全性不逊于进口疫苗。以国产HPV疫苗馨可宁为例，该产品于2021年通过了世界卫生组织预认证（简称“WHO PQ认证，联合国儿童基金会和其他联合国疫苗采购机构提供的一项资格预审），这一认证是为了确保用于计划免疫的疫苗是安全且有效的。馨可宁能够获得这一认证，足以说明其安全性和有效性有所保障。
国产HPV疫苗不管是技术还是保护效力上都不逊于进口疫苗，加之价格相对优惠，有潜力占据更大的市场份额。对于完全实现HPV疫苗国产化，相信我们不用等太久。
题图来源：腾讯开放平台，仅用于学术交流
撰文|木子久
排版|文竞择
参考资料：
[1]瑞科生物招股说明书。
[2]康乐卫士筹划北交所上市“国产九价HPV疫苗第一股”竞争加速。
[3]首个国产宫颈癌疫苗上市2021中国HPV疫苗行业发展现状分析。
[4]https://www.bj-klws.com/InnovativeResearchAndDevelopment/Pipeline.html
[5]http://www.innovax.cn/news_view.aspx?newsCateid=18&cateid=18&NewsId=975
[6]https://www.recbio.cn/product/4.html